阿司匹林+二甲双胍，更能降低大肠癌风险吗？ | 热心肠日报

今天是第2371期日报。

阿司匹林+二甲双胍，双效降低大肠癌风险？NO！

Journal of Internal Medicine[IF:13.068]

① 对2007-2010年香港CDARS数据库和2007-2016年英国THIN数据库中服用二甲双胍的2型糖尿病（T2DM）患者进行分析；② 一对一倾向评分匹配后，共纳入57534名患者（CDARS=16276；THIN=41258）；③ 研究的主要终点是结直肠癌的诊断，次要终点是任何类型癌症的诊断；④ CDARS的中位随访时间为9.3（6.5-10.7）年，THIN为3.2（1.1-5.8）年；⑤ 与仅使用二甲双胍相比，同时使用低剂量阿司匹林和二甲双胍与CRC风险进一步降低无关（HR=0.89）。

Low-dose aspirin does not lower the risk of colorectal cancer in patients with type 2 diabetes taking metformin
11-16, doi: 10.1111/joim.13590

【主编评语】低剂量阿司匹林和二甲双胍单独与癌症风险降低相关。目前尚不清楚在患有2型糖尿病（T2DM）的成年人中同时使用它们是否与结直肠癌（CRC）风险降低相关。Journal of Internal Medicine近期发表的文章，在服用二甲双胍的T2DM患者中，低剂量阿司匹林与CRC风险降低无关。研究不支持该人群常规使用低剂量阿司匹林，用以降低CRC风险。（@章台柳）

抗疟疾药物氯胍和阿托伐醌或可降低大肠癌风险

BMC Medicine[IF:11.15]

① 纳入瑞典全国队列中184987名父母或兄弟姐妹至少一人患CRC的参与者，其中16817人使用过氯胍+阿托伐醌（P+A药），剩余为1:10比例匹配的未使用过P+A药的对照人群；② 平均随访7.1年，使用、未使用P+A药人群的CRC发病率分别为9.32、12.07/万-年；③ 使用P+A药可降低CRC发病风险24%，且存在显著的剂量和时间效应；④ 与早期CRC相比，使用P+A药对晚期CRC风险降低更明显（31% vs. 19%）；⑤ P+A药在女性或50岁以上人群中降低CRC风险的效果更加显著。

Proguanil and atovaquone use is associated with lower colorectal cancer risk: a nationwide cohort study
11-10, doi: 10.1186/s12916-022-02643-3

【主编评语】有结直肠癌（CRC）家族史的个体是发生CRC的高危人群，高达30%的CRC患者至少有一名亲属也患有CRC。为这类人群开发有效地预防策略以降低CRC发病率是十分必要的。临床前研究表明抗疟疾药物氯胍（Proguanil）和阿托伐醌（atovaquone）能够抑制癌细胞增殖。二者是否能预防CRC呢？瑞典隆德大学/斯科讷大学医院Naiqi Zhang团队近日在BMC Medicine发表最新文章，基于对瑞典全国性队列及处方药登记记录的研究，发现在有CRC家族史的人群中，使用氯胍+阿托伐醌能够降发生CRC的风险，并且有剂量和时间依赖关系，或为该人群CRC的预防提供了潜在途径，但尚需可靠的临床研究。（@芥末）

大肠癌患者更容易患2型糖尿病

EBioMedicine[IF:11.205]

① 纳入3个美国大型前瞻性队列约27万名参与者，随访36年，共发生26469例2型糖尿病（T2D），3402例结直肠癌（CRC）；② 多变量模型中，与非CRC患者相比，CRC患者发生T2D的风险增加20%，且T2D风险因素较少的个体中这种关系更加明显；③ 纳入7项队列研究（包括上述3个队列）进行荟萃分析，共包含约106万名参与者，发现罹患CRC与T2D发生风险增加21%显著相关；④ 按CRC持续时间分层，10年内患T2D的风险显著增加，10年后则与T2D风险关系不显著。

New onset of type 2 diabetes after colorectal cancer diagnosis: Results from three prospective US cohort studies, systematic review, and meta-analysis
11-10, doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104345

【主编评语】结直肠癌（CRC）和2型糖尿病（T2D）有共同的危险因素，且T2D患者易患CRC。但反过来，少有研究关注CRC是否是T2D的危险因素。哈佛大学陈曾熙公共卫生学院Mingyang Song、Edward L. Giovannucci团队近日在EBioMedicine发表最新研究文章，纳入美国的3个大型前瞻性队列随访数据及另外4项队列研究结果，发现CRC患者T2D发生风险显著增加，特别是在CRC诊断的前10年之内，强调了预防T2D对改善CRC患者预后及生活质量的重要性。（@芥末）

国内团队Science子刊：体内超分子自组装改善大肠癌治疗

Science Advances[IF:14.957]

① 硝基还原酶（NTR）可催化前体NQF形成水凝胶HQF，可自组装成纳米纤维以清除具核梭杆菌（F.n）；② HQF组装体发射绿色荧光，可在活细胞（线粒体周围）、细菌和生物系统环境下自组装，可有效清除F.n，且浓度越高清除效果越好；③ 体外实验证明F.n感染可引起CRC细胞多种药物耐药性，HQF处理后耐药性消失、药物敏感性恢复且自噬体的数量显著减少；④ 体内实验表明HQF可成功清除F.n，降低药物耐药性并抑制肿瘤生长，提高了化疗疗效且无生物毒性。

Nitroreductase-instructed supramolecular assemblies for microbiome regulation to enhance colorectal cancer treatments
11-09, doi: 10.1126/sciadv.add2789

【主编评语】具核梭杆菌与结直肠癌之间具有复杂的相互作用。国家纳米科学中心的高远在Science Advances发表文章，利用具核梭杆菌感染的肿瘤中硝基还原酶活性上调的特点，开发硝基还原酶指导的超分子自组装。同时小鼠实验显示，局部引入硝基还原酶指导的组件可以靶向具核梭杆菌，以消除其对大肠癌耐药的贡献，并改善化疗结果。（@章台柳）

国内团队：ctDNA甲基化水平或可用于大肠癌的早期检测和预后预测

EClinicalMedicine[IF:17.033]

① 开发了用于结直肠癌（CRC）早期发现和预后预测的分析方法ColonES，可检测循环肿瘤DNA（ctDNA）191个基因组区域的甲基化单倍型模式；② 纳入182例进展期结直肠腺瘤（AA）、590例CRC和366例健康个体的血液样本，对ColonES进行训练和验证；③ ColonES可准确区分AA、CRC和健康个体，对AA和CRC的敏感性分别可达79.0%和86.6%，性能优于血液癌胚抗原和粪便免疫化学检测；④ 术前ctDNA甲基化水平高与CRC患者较差的5年无复发生存率和总生存率有关。

Early detection and prognosis prediction for colorectal cancer by circulating tumour DNA methylation haplotypes: A multicentre cohort study
11-03, doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101717

【主编评语】结直肠癌（CRC）的早期筛查可显著提高患者的生存率。侵入性的结肠镜检查因其患者依从性较差而应用受限，非侵入性的粪便免疫化学检测对癌前腺瘤的检查准确性较低。近年来，血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）逐渐被用于CRC的液体活检。复旦大学附属肿瘤医院蔡国响、蔡三军、徐烨和南方医科大学南方医院梁莉及其团队近日在EClinicalMedicine发表最新研究文章，开发了一种基于血液ctDNA的CRC无创检测方法ColonES，通过下一代测序方法评估多基因的甲基化水平，可准确识别进展期腺瘤病变，实现对CRC的早期检测和预后预测。（@芥末）

染色质可及性增加驱动右侧结肠癌发展的新机制

Gastroenterology[IF:33.883]

① 右侧结肠癌（RCC）患者来源类器官（PDO）中，频繁发生H4K20me3水平降低，与染色质可及性增加和小鼠皮下成瘤能力增强有关；② 敲低赖氨酸甲基转移酶SUV420H2后，小鼠肠道类器官的H4k20me3水平降低，染色质可及性和R-loop形成增加，Wnt通路/干性相关基因表达升高；③ 敲低SUV420H2的小鼠肠道类器官移植到皮下或结肠远端后，更容易形成肿瘤，且侵袭性和转移能力增强；④ RCC来源PDO过表达SUV420H2，增强染色质压缩，降低R-loop水平和Lgr5转录。

Loss of SUV420H2-dependent chromatin compaction drives right-sided colon cancer progression
11-16, doi: 10.1053/j.gastro.2022.10.036

【主编评语】表观遗传机制与肿瘤发生发展和肿瘤异质性密切相关。染色质压缩缺陷导致基因组不稳定性增加和特定基因的异常激活。结直肠癌基因组中存在全局的DNA甲基化减少，与肿瘤位置和预后相关。德国法兰克福大学Florian R. Greten团队近日在Gastroenterology发表研究文章，发现赖氨酸甲基转移酶SUV420H2介导的H4K20me3对维持染色质压缩状态是不可或缺的，该过程的缺失可驱动右侧结肠癌的进展及转移，揭示了表观遗传机制影响结直肠癌发展的新途径，也为治疗右侧结肠癌提供了新的思路。（@芥末）

一文读懂：代谢与大肠癌的关系（综述）

Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease[IF:32.35]

① 肠干细胞（ISCs）是大多数结直肠癌细胞的起源细胞，其间充质微环境以及宿主营养状态或因素的改变如卡路里摄入限制、维生素等均影响结直肠癌（CRC）发生；② 在CRC中，癌基因的激活和抑癌基因的失活能够干扰众多代谢过程，如糖酵解、脂质合成、谷氨酰胺摄取等，进而影响CRC的进展和转移；③ 肠道微生物群可直接或间接影响CRC的发生，如低膳食纤维，肥胖，缺乏运动等均与其由重要关联，其本身和代谢物或具有重要临床潜力。

Metabolism and Colorectal Cancer
11-02, doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-031521-041113

【主编评语】代谢重编程是结直肠癌的一个重要标志，而ISCs(肠干细胞)是CRCs（结直肠癌）的主要来源，其癌变过程使ISCs代谢沿着腺瘤-癌的顺序适应复杂的微环境变化，该过程还包括与肠上皮细胞、免疫细胞、基质细胞、共生微生物和膳食成分的互作。近期，在Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease杂志上发表的一项综述着重描述了ISCs的代谢与能够影响结直肠癌发生的饮食、结直肠癌的遗传和代谢以及肿瘤微环境等因素的相互关系。该综述表明环境因素、代谢适应和肿瘤微环境与CRC肿瘤的发生具有重要的联系，因此，了解结直肠癌的代谢或为预防和治疗结直肠癌提供希望。（@MD）

如何利用科学而具体的营养干预预防和治疗癌症？（综述）

Cancer Discovery[IF:38.272]

① 膳食模式明显影响癌症的发生、发展及治疗反应，但干预性饮食试验的影响甚微；② 避免高热量、高碳水和精制碳水饮食，热量限制结合持续循环的间歇性饮食或有助于预防和治疗癌症；③ 特定的营养素如酮体、高剂量的烟酰胺和维生素D具有类似药物的效果；④ 植物多酚仅在体外试验中出抑制细胞毒性作用；⑤ 需建立健康食物的数据库，找出在肿瘤相关生态环境中对恶性细胞有抑制作用的成分，如益生元，可刺激肠内免疫刺激性菌群的生长，或可预防癌症。

Science-Driven Nutritional Interventions for the Prevention and Treatment of Cancer
08-23, doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0504

【主编评语】大量研究表明，饮食模式明显影响者癌症的发生、进展和治疗反应。然而，介入性饮食试验对恶性疾病的预防和治疗影响相对较小。近期Cancer Discovery杂志发表的一篇综述批判性地回顾了在临床前模型和临床研究中热量限制和更为具体的干预对宏观和微量营养素的影响，并特别概述了在免疫疗法的背景下，使用确定的营养相关分子干预，如酮体和微量元素(包括特定维生素)从而提高现有抗癌症治疗的前景，值得一读！（@MD）

过度补锌或大大增加男性患侵袭性前列腺风险

European Journal of Epidemiology[IF:12.434]

① 纳入美国卫生专业人员随访研究中47240名男性参与者，研究锌补充剂与前列腺癌风险的关系；② 中位随访28.3年，发生6980例前列腺癌，其中1053例死亡，1143例为侵袭性列腺癌；③ 锌补充与整体、局部、低或中级别前列腺癌风险没有统计学上的相关性；④ 与从未使用锌补充剂相比，每日补充超过75mg锌导致侵袭性前列腺癌和因前列腺癌死亡的风险分别增加80%、76%；⑤ 服用锌补充剂超过15年会使侵袭性前列腺癌和因前列腺癌死亡的风险分别增加55%、91%。

Zinc supplement use and risk of aggressive prostate cancer: a 30-year follow-up study
11-03, doi: 10.1007/s10654-022-00922-0

【主编评语】前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，好发与中老年男性，当前在全球的发病率持续上升。健康的前列腺组织中有较高浓度的锌，但前列腺癌肿瘤中锌水平下降。一般认为适量补锌有益健康，但锌是否影响前列腺癌发生发展，特别是高剂量补锌对健康的影响存在争议。美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院Edward L. Giovannucci及其团队近日在European Journal of Epidemiology发表最新研究文章，分析美国卫生专业人员随访研究近5万男性近30年随访数据，发现每天补充超过75mg的锌或补锌超过15年会大大增加患致命或侵袭性前列腺癌的风险，提醒成年男性警惕锌补充剂的过度使用。（@芥末）

Nature Reviews：胃癌治疗的现状与展望（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 胃癌包括4种TCGA分子亚型：EB病毒型、微卫星不稳定型、染色体不稳定型、基因稳定型；② 目前用于胃癌及胃食管交界癌患者的治疗决策的生物标志物包括：HER2过表达及扩增、PD-L1表达的综合阳性评分、微卫星高度不稳定状态；③ 对于晚期胃癌及胃食管交界癌患者，除化疗之外的药物包括：抗HER2药物、抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂；④ 针对EGFR、MET、PARP及mTOR等靶点的药物对胃癌的治疗效果不佳，正在探索FGFR2、Claudin18.2等新靶点。

Current developments in gastric cancer: from molecular profiling to treatment strategy
11-07, doi: 10.1038/s41575-022-00703-w

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了胃癌与胃食管交界癌的分子特征，并概述了现有的胃癌治疗方法，最后展望了正在探索的胃癌治疗新靶点。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：章台柳，芥末，XLyasby，Sunflower，阿当，aluba

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